Участва в Старозагорското въстание от 1875 г. Един от главните инициатори за създаване на Гюргевския революционен комитет, взел решение за организиране на ново въстание в България през пролетта на 1876 г. (Априлското въстание). Апостол на Първи (Търновски) революционен окръг.
По време на Освободителната война (1877-1878) е кореспондент на руски вестници. На 25 години Стефан Стамболов влиза в политическия живот на Княжество България и прави една от най-шеметните и противоречиви политически кариери. Участва като гост в Учредителното събрание в Търново през 1879 г., а през 1880 г. е избран за депутат в Народното събрание без да има необходимия възрастов ценз за това.
Един от организаторите на комитетите „Единство”, чрез които народът изразява съпротивата си срещу решенията на Берлинския конгрес, разпокъсали България.
През 1884-1886 г. е председател на Народното събрание и се изявява като решителен и безкомпромисен лидер на българската политическа сцена. През 1885 г. Ст. Стамболов отправя предупреждението към княз Александър І: „Или признаване на Съединението или абдикация!” Министър-председател (1887-1894), създател и лидер на Народно-либералната партия, от 1886 г.,след абдикацията на княз Александър І,до 17 май 1894 г.
Стефан Стамболов е най-влиятелната и всесилна личност в Княжество България. От всичките му постъпки с най-голямо влияние върху българската история е довеждането на принц Фердинанд Сакс Кобург Гота за княз на България. Години по-късно съкрушен, Стамболов ще признае: „За всичко ще ми прости България, но за това, дето доведох тогова и го тронясах у нас – не вярвам да ми прости нито на този, нито на онзи свят”.
Като министър-председател се отличава с диктаторски методи на управление. Един от най-значимите държавници в Новата ни история, Стефан Стамболов води далновидна стопанска политика и прокарва законодателни актове за ускоряване на икономическото развитие на страната. Положителен резултат от външната му политика е полученото съгласие от Османската империя за назначаване на български владици в Скопската и Охридската епархия.
На 3 юли 1895 г.. на излизане от Юнион клуб в центъра на София, Стефан Стамболов е нападнат от наемни убийци и съсечен в центъра на София. Два дни по-късно умира от раните си.
Стефан Стамболов е безспорно една от най-противоречивите и най-ярките политически фигури сред строителите на Нова България.
