Неговият баща пострадал като изповедник на Православието при императора иконоборец Константин Копроним /740-775/. Майка му, споделяща всички изпитания на своя съпруг, го последвала в изгнанието му, а след неговата смърт се върнала в Константинопол и завършила живота си в манастир. Свети Никифор получил добро светско образование, но повече от всичко се вдълбочил в изучаване на Свещеното Писание.
По време на царуването на император Лъв ІV /775-780/, свети Никифор бил съветник на императора. Намирайки се в императорския двор, той продължавал да води строг добродетелен живот, твърдо пазел чистотата на православната вяра и ревностно защитавал почитането на светите икони. След смъртта на император Лъв ІV, по време на царуването на император Константин ІV /780-797/ и майка му света Ирина, през 787 г. в Никея бил свикан Седмия Вселенски събор, на който била осъдена иконоборческата ерес. Дълбоко познавайки Свещеното Писание, свети Никифор излязъл на Събора в защита на Православието от името на императора, с което оказал неоценима помощ на светите отци от Събора.
След Събора свети Никифор още няколко години останал в императорския двор, но светската суета все повече и повече му натежавала. Той напуснал службата си и се поселил в уединение край Босфора, прекарвайки живота си в безмълвие, пост, молитва и писане на богословски трудове. Свети Никифор построил църква, основал манастир и водел строг монашески живот още преди да приеме монашеството.
По време на царуването на император Никифор I /802 – 811/, след смъртта на свети патриарх Тарасий, в деня на Възкресение Христово на 12 април 806 г., свети Никифор приел монашеството, преминал степените на свещеничеството и бил възведен на патриаршеския престол.
Още с встъпването си в длъжност, той се заел да възстанови мира в Църквата и да намаляване влиянието на лъжеученията. Написал История на църквата и защитавал християнската вяра.
По това време на власт бил император Лъв Арменец (813 - 829 г.), известен с гоненията на иконозащитниците. Императорът свикал събор и заедно със свои съмишленици свалил от патриаршеския престол свети Никифор и го изпратил на заточение на о-в Проконис. Там той останал до смъртта си през 828 г.
Двадесет години по-късно мощите му били пренесени в Цариград от свети патриарх Методий и императрица Теодора. Тленните останки на свети Никифор Изповедник били положени в църквата "Свети Апостоли".
