По това време Александрия, най-ученият град в империята, се раздирала от религиозни и граждански разпри и безредици. Управителят на града Орест бил враждебно настроен към св. Кирил, еврейското население в Александрия предизвикало антихристиянски резмирици, езичеството се съпротивлявало срещу Църквата. В тази сложба обстановка св. Кирил се проявил като силен и решителен архипастир.
В столицата Константинопол самият патриарх Несторий, човек многоучен и красноречив, започнал да проповядва ново лъжеучение: че дева Мария била родила не Бог, а само човек и поради това не бивало да се нарича Богородица. Това еретично учение било отхвърлено от римския папа Целестин и от свикания от него събор в Рим, но Несторий бил подкрепян от Антиохийския архиепископ Иоан. Св. Кирил станал главният поборник срещу несторианската ерес. Написал увещателно послание до Несторий и писма до цариградския император Теодосий II (Млади), до благочестивата му сестра Пулхерия, до римския папа Целестин и пр. В тия послания той убедително опровергавал мненията на Несторий и излагал православното християнско учение за Боговъплъщението.
В 431 г. император Теодосий Млади свикал в град Ефес Третия Вселенски събор, който бил председателстван от св. Кирил Александрийски. Съборът преминал през много перипетии, интриги, оказване на натиск от страна на светските власти, но св. Кирил стоял непоклатим и с авторитета и характера си съдействал решително за опазване чистотата на църковното учение. В крайна сметка Съборът осъдил ереста на Несторий и утвърдил православното богословие на св. Кирил и св. Целестин.
Св. Кирил Александрийски починал в 444 г. като оставил богато наследство от богословски съчинения, заради които е почитан като отец и учител на Църквата.
