Съдбовна се оказва срещата му с Паисий Хилендарски през 1765 г. в Котел. Отец Паисий му показва "История славянобългарска", на която Софроний прави първия препис, известен още като Софрониев препис.
Поп Стойко пътува до Света гора през 1770-1775 г. През 1792 г. напуска Котел. Служи в енорията в Карнобат. Отива в с. Арбанаси в манастир (1794), а на 17 септември с. г. е ръкоположен за епископ във Враца под името Софроний. Там развива обществена дейност и по някои сведения става инициатор за изпращане на политическа делегация в Москва от името на врачанските граждани. Поддържа връзки с гръцките фанариотски среди. Все по-трудни стават епископските му задължения. Служи в енорията в Карнобат, а през септември 1794 г. е ръкоположен за епископ във Враца под името Софроний.
След случили се размирици във Враца (от войските на видинския паша Осман Пазвантоглу – 1797), Софроний напуска града и се скита из Северозападна България. За три години се задържа във Видин – този период е важен за изясняване на целите му като писател.Там развива обществена дейност. През 1803 г. заминава за Букурещ по народополезни дела. Там служи като висше духовно лице. От епископската длъжност е освободен по негово настояване, но продължава да се подписва като Софроний Врачански.
От 1806 г. до 1812 г. е един от най-видните представители на българския народ в отношенията с руското командване след руско-турската война. През последните години се оттегля в манастир край Букурещ. Неизвестна е датата на смъртта (датира се по последния подписан документ от 2 август 1813 г.). Същата година Д. Попски пише за него ода. Най-добрите свои творби Софроний Врачански пише в букурещкия си период.
„Кириакодрумион, сиреч неделник“ е сборник от поучения и слова за всички неделни и празнични дни в годината, написани въз основа на славянски и гръцки източници – единственото отпечатано съчинение на Софроний Врачански. Сборникът има историческо значение – поставя началото на новобългарската печатна книга – и налага говоримата реч като език на книжнината. Тя е широко популярна сред народа под името „Софроние“. Пише и друг сборник „Неделное евангелское толкование“ (1805 – археологически музей Шумен). „Житие и страдания грешнаго Софрония“ и „Възвание към българския народ“ превръщат Софроний в най-видния представител на българската литература от началото на XIX век.
Канонизиран за светец на 31 декември 1964 г. от Българската православна църква. Почитаме паметта му на 11 март.
