Роден е през 1722 г. в Самоковската епархия, най-вероятно в Банско. Баща му е от Банско, а майка му от самоковското село Доспей. Според неговите думи не е учил „нито граматика, нито светски науки“, вероятно имайки предвид годините до замонашването си.
През 1745 г. отива в Хилендарския манастир, където по-късно е йеромонах и проигумен. С много труд две години събира материали (за тази цел ходи и в "Немска земя“) и започва да пише българската история, която завършва през 1762 г. в Зографския манастир.

Значимостта на епохалния труд "История славяноболгарская" за пробуждане на националното самосъзнание на българите през Възраждането прави св. Паисий Хилендарски една от най-тачените фигури в родната история. Заслугите на скромния монах и таксидиот (православен монах, събиращ дарения за манастир) го нареждат сред най-популярните личности - дейци на Българската православна църква. Когато България отбелязва 200-годишнината от появата на "История славяноболгарская”, Светият Синод, на 26 юни 1962 г., провъзгласява преподобни Паисий за български светец, като определя в своя календар 19 юни за ден в негова памет и прослава.

Отец Паисий осмисля идеята и написва творбата си за близо две години (1760–1762 г.). Наред с призива си за опазване на българския език и опознаване на българската история, той оставя и конкретния завет: „Преписвайте я и платете да ви я препишат”. Въпреки че при посещението си „в немската земя” е видял книгопечатането, Паисий призовава „Историята” да бъде преписвана на ръка, осъзнавайки, че такъв труд е гаранция за възпитаване на съмишленици. Изследванията дават сведения за над 70 преписа на най-българската книга, като до нас реално са достигнали 42. През последните години чрез дарения от частни библиотеки постъпват нови екземпляри.

Първият препис на Паисиевата история е направен през януари 1765 г. в Котел от отец Стойко Владиславов - бъдещият епископ Софроний Врачански, след личната му среща с Хилендарския монах. Следват Самоковският (1771 г.), Жеравненският и Рилският (1772 г.), и още десетки преписи, направени в различни български краища. В годините на етническа и духовна асимилация разказаното в „Историята” събужда обезверения българин за просвета и борба, дава му надежда за ново бъдеще.

Според последните открити данни от Хилендарския манастир, Паисий е починал в самия край на 1772 г. при пътуването си като таксидиот в Хилендарския метох до село Ампелино край Станимака - днешния квартал "Лозница" на Асеновград. Бил е едва на 50 години.