Исидор бил постриган в монашество и се заселил в пустинно място близо до град Пилусия в Долни Египет. Тук живеел в строго въздържание, носел груба дреха и се хранел само с корени. Непрестанно се молел и се издигал с мисъл до Бога.
Слухът за неговия строг и благочестив живот привлякъл към него други подвижници и той бил избран за игумен на манастира. Грижейки се постоянно за душевната полза на братята, той ги ръководел чрез мъдрите си наставления, учел ги чрез слово и пример на смирение, кротост, безкористие, борба против страстите и светските помисли.
Не само към иноците и пустинножителите преподобни Исидор обръщал своите поучения. Неговите съчинения съдържат много назидателни неща за човеците от всяко звание. В писмата си се обръщал и към управителите, и към епископите с мъдри съвети; опровергавал лъжеученията, излагал догмите на вярата, обяснявал свещеното писание така, че всеки да може да почерпи от тях полезна поука.
Заради своите строги изобличения, преподобни Исидор търпял гонения, но не преставал твърдо и неизменно да стои за истината и да защищава пред управителите невинно гонените. Така той се явява твърд защитник на св. Йоан Златоуст и строго укорява неговия враг - своя родственик Теофил, архиепископ Александрийски, за беззаконните му действия против светителя.
Той убедил свети Кирил Александрийски, наследник на Теофила, да впише името на св. Йоан Златоуст в поменика на Александрийската патриаршия.
